리젤 파마슈티컬스(Rigel Pharmaceuticals)와 RIPK1 억제제 연구

리젤 파마슈티컬스(Rigel Pharmaceuticals)는 릴리와 R552 라이센스 계약을 체결하였다고 2021년 2월 18일 발표하였다. 릴리는 선불금 1억 2500만 달러, 최대 개발성과금 8억 3500만 달러, 최대 10% 후반대의 단계별 로열티 및 출시비용을 제공하는 조건으로 R552의 글로벌 독점 라이센스를 확보하였다. 리젤 파마슈티컬스는 1996년 스탠포드대 Thomas A. Raffin 교수의 연구를 기반으로 설립되었다. 2000년 나스닥에 상장되었고, 2021년 2월 현재 시가총액은 7억 달러이다.

R552은 수용체 상호작용 세린/트레오닌 단백질 인산화효소 1(receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 1, RIPK1) 저해제로 1상 임상시험을 완료했으며 2021년에 2상 임상시험을 시작할 예정이다.

RIPK1은 조절된 세포 사멸의 한 유형인 세포괴사(necroptosis)에 관여하는 중요한 신호전달 단백질이다[1]. 다발성 경화증(MS), 알츠하이머병(AD), 근 위축성 측삭 경화증(Amyotrophic lateral sclerosis, ALS) 환자의 의 사후 병리학적 샘플에서 RIPK1 키나아제 활성화가 입증되었다[2][3][4]. RIPK1 억제는 광범위한 인간질병 동물모델에서 효능을 보여주었다.

하바드대 Junying Yuan 교수가 RIPK1에 관하여 많은 연구를 하였고, 2015년 RIPK1 억제제에 기반을 두고 인크로 파마슈티칼스(Incro Pharmaceuticals)를 2015년에 설립하였다[5]. 2016년 디날리 테라퓨틱스(Denali Therapeutics)가 인크로 파마슈티칼스를 인수하였다. RIPK1 억제제 DNL747(SAR443060)와 DNL758(SAR443122)는 AD, MS, ALS 치료제로 개발중인데, 2018년 사노피와 공동개발 계약을 체결하였다. 사노피는 디날리에 선불금 1억 2500만 달러와 최대 개발성과금 10억 달러를 지불하는 조건이었다. RIPK1 억제제로 개발하던 DNL747이 주어진 용량에서는 안전하나, 치료 효능을 달성하기 위해 더 높은 용량이 필요하고, 더 높은 용량에서는 안전 위험이 나타나서 개발을 일시 중단하고, 안전성을 높인 후속화합물로 DNL788(SAR443820)을 개발중이다.

GSK는 췌장암 치료제로 개발중이던 RIPK1 억제제 GSK095의 개발을 중단했고, 궤양성 대장염, 류마티스 관절염 및 건선 치료제로 RIPK1 억제제인 GSK2982772를 개발중이다[6].

---

[1] Yuan, Junying, Palak Amin, and Dimitry Ofengeim. "Necroptosis and RIPK1-mediated neuroinflammation in CNS diseases." Nature Reviews Neuroscience 20.1 (2019): 19-33.

[2] Ofengeim, Dimitry, et al. "Activation of necroptosis in multiple sclerosis." Cell reports 10.11 (2015): 1836-1849.

[3] Caccamo, Antonella, et al. "Necroptosis activation in Alzheimer's disease." Nature neuroscience 20.9 (2017): 1236.

[4] Ito, Yasushi, et al. "RIPK1 mediates axonal degeneration by promoting inflammation and necroptosis in ALS." Science 353.6299 (2016): 603-608.

[5] Viegas, Jennifer. "Profile of Junying Yuan." Proceedings of the National Academy of Sciences 116.24 (2019): 11564-11566.

[6] Liu, Angus, “Targeting a cell-death regulator to treat autoimmune diseases,” FierceBiotech(Dec. 11, 2019).