레트 증후군 (Rett syndrome, RTT)의 철 축적 연구

국립대만대 Wang-Tso Lee 교수팀은 레트 증후군 (Rett syndrome, RTT)의 철 축적 연구에 관한 연구를 2021년 1월 Scientific Reports에 발표하였다[1]. 철분조절 기능장애와 비정상적인 철응집은 세포 사멸로 이어지는 산화 스트레스를 유발할 수 있다. 산화 스트레스와 레트중후군 사이의 연관성은 광범위하게 조사되었다. MECP2 유전자의 기능 중 하나는 저산소증으로부터 CNS를 보호하는 것일 수 있다. 레트증후군 환자는 호흡 조절 장애와 동맥 산소 감소를 특징으로 하는 자율신경 기능 장애가 있는 것으로 알려져 있다. 이것은 뇌의 저산소 상태와 전신 산화환원 불균형으로 이어질 수 있으며, 이는 더 높은 철분 방출로 이어진. 비정상적인 철분 방출은 과도한 산화 스트레스를 유발하여 기능장애를 초래할 수 있다. 노화와 관련된 철분축적과 함께 근긴장 이상증은 레트증후군 환자에게도 악화될 수 있습니다. 현재 연구에 따르면 10세 이상의 레트증후군 환자는 어린 나이에 비해 근긴장 이상이 현저하게 악화되었으며, 이는 도파민 시스템 및 관련 회백질의 철 축적과 관련이 있을 수 있다. 이 결과는 레트증후군을 앓고 있는 나이든 여아가 더 많은 근긴장 이상과 심한 운동저하를 보인 이전 연구와 일치한다.

관련 연구로 파킨슨병에서의 철분조절 기반 치료제연구는 알터러티 테라퓨틱스(Alterity Therapeutics)에서 진행되고 있다. 알터러티 테라퓨틱스는 하바드대 Rudolph Tanzi 교수와 Ashley Bush박사의 베타-아밀로이드 침착과 루이소체 형성에서 아연, 구리 및 철의 핵심 역할에 관한 연구[2]를 기반으로 1997년 호주 멜버른에서 설립되었다. 설립당시의 기업명은 프라나 바이오테크놀로지(Prana Biotechnology)이었으며, 2019년 현재의 기업명으로 변경하였다.

파킨슨병 환자의 두뇌에서 철분의 함량이 증가하여 αS의 축적을 일으킬 수 있다. 페로토시스(Ferroptosis)는 콜롬비아대 Brent Stockwell 교수팀이 2012년 용어를 만들고 기능을 설명하였다. 페로토시스는 아포토시스(apoptosis), 오토파지 및 다른 형태의 세포 사멸과는 다른 철 및 활성산소(ROS)의 관여로 발생하는 세포사멸 형태이다[3]. 다양한 신경질환에서 철축적 및 지질과산화가 발견될 수 있음을 시사했으며 또한, 페롭토시스 억제제는 뉴런을 보호하고 동물모델에서 인지기능을 회복시키는 것으로 나타났다. PD의 특징은 SNpc에서 도파민 뉴런의 퇴행인데, SNpc에는 철이 풍부하다. 철은 PD의 주요사건인 αS 원섬유 형성속도를 증가시킨다. 철 킬레이터(iron chelators)는 페로프토시스에 대한 억제효과를 가질 뿐만 아니라 세포 사멸로부터 도파민 뉴런을 보호한다[4].

PBT434(ATH434)은 PD의 다양한 전임상모델에서 αS의 유의한 감소를 보여 주었고, 이는 경구로 투여된 PBT434가 혈액뇌장벽을 넘어 쉽게 뇌에 들어갔음을 입증한다[5]. PBT434는 반응성 철을 막을 통해 재분배하여 세포 내 단백질 응집과 산화 스트레스를 차단함으로써 작용하는 것으로 생각된다. 철에 대한 PBT434의 친화력은 αS보다 크지만 철 수송 단백질(페리틴)보다 낮다. 2000년 호주 증시에 상장되었고, 2002년에는 미국 나스닥에 상장되었다. 2021년 1월 현재 시가총액은 7,370만A$이다.

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[1] Jan, Tz-Yun, et al. "Correlation of dystonia severity and iron accumulation in Rett syndrome." Scientific Reports 11.1 (2021): 1-9.

[2] Bush, Ashley I., et al. "Rapid induction of Alzheimer A beta amyloid formation by zinc." Science 265.5177 (1994): 1464-1467.

[3] Dixon, Scott J., et al. "Ferroptosis: an iron-dependent form of nonapoptotic cell death." Cell 149.5 (2012): 1060-1072.

[4] Ayton, Scott, et al. "Ceruloplasmin and β-amyloid precursor protein confer neuroprotection in traumatic brain injury and lower neuronal iron." Free Radical Biology and Medicine 69 (2014): 331-337.

[5] Finkelstein, David I., et al. "The novel compound PBT434 prevents iron mediated neurodegeneration and alpha-synuclein toxicity in multiple models of Parkinson’s disease." Acta neuropathologica communications 5.1 (2017): 53.