레트증후군 치료제 연구

레트 증후군(Rett Syndrome, RTT)은 소녀에게 발생하는 희귀한 유전 적 신경 장애로, 10,000명중 1 명에서 나타난다. 생후 6개월에서 18개월까지 비교적 정상 발달을 한 후 습득했던 인지 및 운동능력의 상실, 언어기능의 상실, 그리고 손을 씻는 듯한 동작을 반복하는 증상을 보인다. 1954년 오스트리아 비엔나의 소아과 의사인 Andreas Rett사는 두 명의 소녀가 똑같은 반복적인 손 씻기 동작을 하는 것을 관찰했습니다. 그는 그녀들의 임상 및 발달 이력을 비교한 결과 매우 유사하다는 것을 발견했습니다. Rett 박사는 1966년에 여러 독일 의학저널에 그의 연구 결과를 발표했다. 스웨덴 웁살라대 Bengt Hagberg 교수는 1982년 레트 증후군에 관한 논문을 발표하였다. 1999년 텍사스 베일러대 Huda Y. Zoghi 연구팀의 Ruthie Amir가 레트증후군을 일으키는 유전자인 MECP2를 발견하였다. X 염색체의 Xq28 부위에 있는 이 유전자는 레트 증후군이 여아에서 발견되는 이유를 설명하는 X- 연관 우성장애라는 것을 증명했다.

뉴론 파마슈티칼의 사리조탄(Sarizotan)은 세로토닌 및 도파민 수용체에 결합하여 세로토닌 및 도파민과 동일한 방식으로 활성화하는 분자이다. 세로토닌 수치는 레트증후군 환자의 뇌에서 더 낮으며, 사리조탄은 환자의 호흡문제를 줄이기 위한 잠재적인 치료법으로 기대되었으나, 2/3상 임상 시험(NCT02790034)에서 기대하였던 성과를 보이지 못하여 2020년 5월 개발이 중단되었다.

인슐린 유사성장인자-1(IGF-1)은 BBB를 넘을 수 있는 성장인자 중 하나로 BDNF와 유사한 특성과 기능을 가지고 있다. 하바드대 Mustafa Sahin 교수팀은 재조합 인간 IGF-1(Mecasermin [rDNA] 주사)을 이용한 시냅스 성숙 자극에 의한 레트증후군의 약리학적 치료 2상 임상을 2016년에 실시하였다(NCT01777542). 아카디아 파마슈티칼은 IGF-1(Insulin-like growth factor 1)의 아미노 말단 트리펩타이드의 새로운 합성 유사체인 트로리네타이드(Trofinetide)을 호주의 뉴렌 파마슈티칼로부터 라이센스 받아 레트증후군 치료제로 개발중이다. 2021년 10월 완료 예정으로 3상 임상이 진행중이다(NCT04181723).

캐나다 토론토의 홀란드 블로어뷰(Holland Bloorview) 어린이재활병원의 연구자들은 레트증후군의 세포 및 마우스 모델에서 미토콘드리아 기능을 향상시키는 것으로 알려진 특정 항산화제의 조합을 테스트했다. 제형은 MECP2 뉴런에서 미토콘드리아 막 전위를 정규화했으며 MECP2 결핍 마우스는 MECP2 결핍 마우스에 비해 개선된 탐색적, 운동 및 사회적 행동을 나타냈다. 이 연구에서는 인간 사용 지침에 따라 제형을 조정하고 최적화하여 2021년 1월 완료예정으로 2상 임상을 진행중이다(NCT04041713).

아나벡스 라이프 사이언스의 ANAVEX2-73은 단백질 잘못접힘을 수정하는 데 관여하는 단백질을 활성화하는 작은분자이다. 연구원들은 MECP2가 올바르게 접히고 돌연변이를 보상함으로써 레트 증후군을 치료할 수 있다고 생각한다. ANAVEX2-73의 안전성, 내약성 및 효과를 평가하는 2상임상시험이 진행중이다(NCT03758924).

MECP2는 사이토카인을 억제하여 면역체계를 통제한다. MS 치료제로 승인을 받은 노바티스의 핑골리모드(Fingolimod)는 스핑고신 1-포스페이트 수용체 1, 3, 4, 5에 결합하고 이를 차단하는 활성형태로 대사되는 화합물이다. 이 수용체를 차단함으로써 핑골리모드는 세포간의 상호작용을 단단하게 유지하여 면역세포가 림프절을 떠나 혈액 순환에 도달하는 능력을 차단한다. 실험실에서 성장한 세포와 ​​레트증후군의 마우스모델에서 핑골리모드를 사용한 전임상 연구는 치료가 동물의 염증을 감소시키고 움직임과 인지를 향상시키는 것으로 나타났다. 2018년 레트증후군 1/2상 임상시험을 실시하였다(NCT02061137)

아벡시스의 AVXS-201은 AAV9으로 정상적인 MECP2 유전자를 전달하여 전달 후 충분한 양의 MeCP2 단백질을 최적으로 인코딩할 수 있도록 조작하였다. 레트증후군의 마우스 모델에서 AVXS-201을 테스트하는 전임상 연구에서 긍정적인 결과가 나타났다. AVXS-201의 투여는 증상의 현저한 감소와 함께 가장 오래 살아남은 레트증후군 마우스로 이어졌고, 부작용이 없었다. 비인간 영장류에서도 비슷한 결과가 나타났으며, AVXS-201은 주사 후 18 개월까지 체중, 혈액 매개 변수 및 간 효소에 영향을 미치지 않았다.

케타민은 반복적인 움직임과 호흡기 문제를 줄일 수 있을 것으로 기대되어 레트증후군 연구기금에서 2021년 8완료예정으로 2상임상을 진행중이다(NCT03633058).

광범위한 신경행동 효과를 가진 칸나비니돌인 GWE 리서치의 GWP42003-P(Epidiolex)은 2021년 9월 완료예정으로 3상 임상이 진행중이다(NCT03848832).