레트로토프(Retrotope)

레트로토프(Retrotope)는 2021년 2월 25일 RT001이 프리이드라이히 운동실조증(Friedreich Ataxia, FRDA)에 대하여 희귀소아질환 지정 및 패스트 트랙 지정을 받았다고 발표하였다.

레트로토프의 RT001은 리놀레산 에틸에스테르(linoleic acid ethyl ester, D2-LA)의 이중 중수소 동위 원소이다[1]. 화학적으로 RT001은 오메가-6 구조로 변환된 다불포화지방산(modified polyunsaturated fatty acid, PUFA)이다. 정상적인 수소원자 중 두 개가 중수소원자로 대체되었다. 이러한 변화를 통해 산화 스트레스로 인한 손상을 줄일 수 있다[2].

과도한 자유라디칼은 세포산화 스트레스의 분자원인이다. 자유라디칼은 DNA와 주요 세포 단백질을 손상시키기 때문에 세포에 독성이 있다. 그러나 그들은 또한 세포신호 및 병원체 방어에서 중요한 생리적 역할을 가지고 있다. 대부분의 항산화제는 단일 자유 라디칼을 중화시켜 작동한다.

지질과산화는 자유라디칼이 지방산을 지방산 과산화물로 전환하는 화학반응이다. 이 화학반응은 또한 더 많은 지방산을 과산화할 수 있는 또 다른 자유라디칼을 생성한다. 이 과정은 광범위한 지질과산화를 초래하는 자체증식 연쇄반응으로 계속딘다. 결과적으로 생성되는 많은 과산화지방산은 불안정하고 추가적인 자유라디칼을 형성할 수 있으므로 초기 산화 스트레스를 증가시키고 더 많은 세포 손상을 유발할 수 있다[3].

중수소원자는 수소원자보다 무겁기 때문에 D-PUFA의 과산화는 PUFA의 과산화보다 느립니다. D-PUFA의 느린 지질 과산화는 산화 스트레스와 관련된 세포손상의 일부를 중단할 수 있다. 이러한 점이 세포배양연구 및 동물모델에서는 확인되었다[4].

레트로토프의 RT01을 FRAD 치료제로 개발하기 위한 3상 임상을 진행중이다(NCT04102501). 레트로토프는 미토콘드리아 기반 치료제 개발을 목적으로 2006년 설립되어 8,270만$의 투자를 유치하였다.

프리이드라이히 운동실조증(Friedreich Ataxia, FRDA) 치료제 개발현황은 아래 <표>와 같다.

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[1] Brenna, J. Thomas, et al. "Plasma and Red Blood Cell Membrane Accretion and Pharmacokinetics of RT001 (bis-Allylic 11, 11-D2-Linoleic Acid Ethyl Ester) during Long Term Dosing in Patients." Journal of Pharmaceutical Sciences 109.11 (2020): 3496-3503.

[2] Bedlack, Richard. "ALSUntangled No. 47: RT001." Amyotrophic Lateral Sclerosis and Frontotemporal Degeneration 20.3-4 (2019): 294-297.

[3] Zielinski, Zosia AM, and Derek A. Pratt. "Lipid peroxidation: Kinetics, mechanisms, and products." The Journal of organic chemistry 82.6 (2017): 2817-2825.

[4] Hill, Shauna, et al. "Isotope-reinforced polyunsaturated fatty acids protect yeast cells from oxidative stress." Free Radical Biology and Medicine 50.1 (2011): 130-138.