도파민 D1 수용체 PAM 기반 신경정신질환 치료제 개발

현재 사용되는 많은 약물은 도파민수용체를 통해 직간접적으로 작용한다. 여기에는 파킨슨병에 대한 도파민작용제 및 도파민전구체 L-DOPA, 주의력 결핍장애 및 기면증에 대한 도파민 방출제, 우울증에 대한 도파민 재흡수억제제 등이 포함된다. D1 수용체는 운동 활동과 보상에 중요한 역할을 하며, 기억과 인지기능을 유지하는 데 특별한 역할을 한다. 임상용 D1 작용제를 개발하려는 시도는 지금까지 성공적이지 않아, 대안으로 도파민 D1 수용체 양성 알로스테릭 조절제를 개발하려는 시도가 진행되었다. 양성 알로스테릭 조절제는 수용체의 오르토스테릭(orthosteric) 결합부위와 구별되는 부위에 결합함으로써 천연 리간드의 효과를 강화하는 작용제이다. 릴리는 도파민 D1 수용체 양성 알로스테릭 조절제 특허를 2020년 미국 특허청에 등록하였다(US10611751B2). 이 발명에 기반하여 개발된 LY3154207은 파킨슨병 및 루이소체치매 치료제로 개발중이다(2상; NCT03305809). 일본의 아스텔라스는 도파민 D1 수용체 양성 알로스테릭 조절제 특허를 2019년 미국 특허청에 등록하였다(US10426784B2). 이 발명에 기반하여 개발된 ASP4345를 조현병 환자의 인지장애에 대한 추가 치료제로 개발중이다(2상; NCT03557931).