도파민 기반 신경정신질환 치료제 연구

□ 도파민 연구


도파민(dopamine)은 1910년 영국 런던의 월컴연구소(Wellcome Laboratories)에서 George Barger와 James Ewens가 처음 합성하였다. 1957년 스웨덴 Lund대 Arvid Carlsson 교수가 도파민이 노르에피네프린 (노르아드레날린)과 에피네프린(아드레날린)의 전구체일뿐만 아니라, 신경 전달물질 이라는 것을 밝혔다. Arvid Carlsson 교수는 이 연구업적으로 2000년 노벨상을 수상하였다. 도파민은 중뇌의 흑질(substantia nigra, SN)과 복측피개야(ventral tagmental area, VTA)의 도파민 신경세포에서 분비되어 신경신호전달, 의욕, 행복, 기억, 인지, 운동 조절 등에 관여한다. 도파민은 아드레날린, 노르에피네프린의 전구체이고, 티로신과 레보도파가 도파민의 전구체이다. 티로신이 티로신 수산화효소(tyrosine hydroxylase)에 의해 카테콜 계열의 L-도파로 변환된다. 혈액뇌장벽(blood-brain barrier)을 통과하지 못하는 도파민과 달리, L-도파는 혈액뇌장벽을 자유롭게 통과하므로 경구투여로 도파민 분비를 촉진시키는 것이 가능하다. 도파민은 우울증의 병태생리에 중요한 역할을 하며, 특히 우울증에서 도파민 계의 활성의 저하는 우울증의 특징적인 증상의 하나인 무쾌감증(anhedonia)과 밀집한 관련이 있다고 알려져 있다. 따라서 도파민의 활성을 주관하는 유전자의 다형성도 또한 우울증의 발현에 중요할 수 있는데, 최근의 한 연구는 도파민 D2 수용체 유전자 다형성이 현재의 기분상태에 대한 과거의 스트레스 생활사건의 영향을 매개하였다고 보고하였다. 도파민 D1수용체는 선조체 뉴런에서 우선적으로 발현되고, 뉴런흥분성을 증가시켜 흑색질 그물부(substantia nigra pars reticulata)에 대한 GABA성 억제출력을 증가시킨다. D1수용체의 이러한 역할은 운동기능 제어에 중요하며, 보상, 인지 및 약물 중독과 연관되어있다. 선조체의 출력뉴런은 중간가시뉴런(medium spiny neurons, MSN)으로, 직접경로 및 간접경로뉴런으로 구성된다. 직접경로뉴런은 GABA성이며, GPi(globus pallidus interna)/SNpr(substantia nigra pars reticulata)에서 활성 뉴런을 억제한다. 간접경로뉴런도 GABA성이며, GPe(globus pallidus externa) GABA성 뉴런의 억제 및 시상하핵(STN) 글루타메이트성 뉴런의 활성화를 통해 GPi/SNpr에서 뉴런을 활성화한다. 직접 및 간접 경로 뉴런은 GPi/SNpr의 출력뉴런에 대한 반대효과를 유도하여 시상 및 피질의 운동영역에 대한 출력을 각각 억제 및 금지한다. AD의 모든 단계에서 다양한 정도의 도파민 기능장애가 발생할 수 있다. Aβ 투여는 특히 측좌핵(Nucleus accumbens)에서 도파민 방출의 콜린성조절을 방해한다. 파킨슨병과 같은 도파민 기능상실과 관련된 신경퇴행성질환은 불안 및 우울증이 많이 나타난다. 최근의 증거는 도파민 작용제가 AD에 대한 신규약물일 수 있음을 시사한다.


□ 도파민 기반 신경정신질환 치료제 기업


◾ ICT

ICT(Intra-Cellular Therapies)는 록펠러대 Paul Greengard 교수의 연구를 기반으로 2002년 설립하였다.Paul Greengard 교수는 신경계의 신호 전달에 대한 발견으로 2000년 Arvid Carlsson, Eric Kandel과 노벨 생리학·의학상을 공동 수상하였다.ITI-007(lumateperone, 상품명: Caplyta)은 조현병 치료제로 2019년 FDA 승인을 획득하였다. 경구용 의약품인 루마테페론은 D2 수용체에서 시냅스 전 부분작용제 및 시냅스 후 길항제 역할을 하는 도파민수용체 인산염 조절제(dopamine receptor phosphoprotein modulation, DPPM)로서 세로토닌, 도파민 및 글루타메이트 3개의 신경전달물질 경로를 선택적으로 동시에 조절이 가능하다. 5-HT2A 수용체, 세로토닌 전달체 및 D1 수용체와의 상호 작용으로 다양한 신경정신병 및 신경퇴행성질환의 치료가 가능할 것으로 기대된다. ITI-214는 PDE1 (phosphodiesterase type 1) 억제제로 PD 관련 증상치료를 위해 개발 중이다. 2014년 나스닥에 상장되었으며. 2020년 10월 현재 시가총액 21억$이다.


세레벨 테라퓨틱스

세레벨 테라퓨틱스(Cerevel Therapeutics)는 2018년 10월 화이자와 베인캐피털의 합작으로 설립되었다. 화이자는 신경과학분야 연구 활동을 줄이기로 결정하면서 상업화 전 단계의 신경과학 자산 포트폴리오를 세레벨에게 양도하였다. 이 포트폴리오에는 파킨슨병, 알츠하이머병, 뇌전증, 조현병, 중독 등 다양한 중추신경계 질환에 대한 임상단계 후보물질 3종과 다수의 전임상단계 후보물질이 포함돼 있다. 베인캐피털은 3억5000만 달러의 자금을 제공하고 세레벨의 지분 75를 소유하고, 화이자는 지식재산의 제공으로 세레벨의 지분 25%를 소유하기로 하였다. 세레벨은 PD 치료제로 타마파돈(Tavapadon), 조현병 치료제로 CVL-231, 발작 치료제로 CVL-865, 중독 치료제로 CVL-936 등을 개발중이다. 타바파돈(tavapadon, PF-06649751)은 경구 투여되는 도파민 D1/D5 수용체 부분 작용제이다. 2018년 실시된 2상 임상시험에서 성공적으로 운동증상을 완화했다.2022년 10월 완료예정으로 3상 임상시험이 진행중이다. CVL-865은 GABAA 수용체의 양성 알로스테릭 조절제(PAM)로 간질 및 불안 치료제로 개발중이다. 2021년 9월 완료예정으로 2상 임상시험이 진행중이다. CVL-936은 D3 수용체에 대한 도파민의 결합을 선택적으로 차단하는 동시에 D2 수용체에서 신호를 줄이지만 완전히 억제하지는 않는다. 이 D3/D2 억제 비율은 물질중독의 조절 장애를 재조정하는 데 도움이 될 수 있다. CVL-936은 D2 수용체 하위 유형보다 D3에 우선적으로 결합하기 때문에 진정 및 급성 금단과 같은 D2 유발 부작용을 최소화 할 수 있을것으로 기대된다. CVL-936은 2020년에 1상 시험이 진행되었다.


세레반스

세레반스(Cerevance)는 록펠러대학 Nathaniel Heintz 교수의 연구를 기반으로 2016년 설립되었다. 하인츠 교수는 정상적인 뇌 기능에 필수적인 기전과 비정상적인 기전을 확인하는 첫 번째 단계로 유전학을 사용하여 중추 신경계 세포 유형을 표적화 하는 방법을 발명하였다. 이 시스템은 박테리아 인조 염색체(bacterial artificial chromosomes, BAC)를 조작하여 대장균에서 상동성 재조합에 의해 DNA를 조작하는 것을 기반으로 한다. 신경 및 정신 질환에 관여하는 많은 유전자가 뇌 전체에 퍼져 있으나, Nathaniel Heintz 교수는 질병 관련 유전자가 특정 뉴런과 회로를 제어하는 ​​미세조정된 생화학적 경로에 차별적으로 영향을 미친다고 제안하고, 주어진 장애에서 가장 영향을 받는 요소에 대해 밝히기 위해 Paul Greengard 교수와의 협력을 통해 TRAP(translation ribosome affinity purification) 기술을 개발하였다. 세레반스는 다케다제약과 라이트스톤 벤처스, 치매연구기금(DDF) 등으로부터 총 4,300만 달러의 자금을 투자받았다. 다케다제약은 영국 케임브리지 연구소를 폐쇄하고 이 연구소에서 근무하는 신경과학 분야 연구원 25명과 장비 일체를 구비한 연구실, 그리고 전임상 및 임상시험 단계에 있는 약물 포트폴리오에 대한 사용권을 세레반스에 제공하였다. 세레반스는 미국 매사추세츠주와 영국 케임브리지 두 곳에 연구소를 두고 있다. 파킨슨병 치료제 CVN424을 개발중이다.


◾ 아코다 테라퓨틱스

아코다 테라퓨틱스(Acorda Therapeutics, Inc)는 신경장애 치료제 개발을 목적으로 1995년 설립되었다. 2010년 달팜프리딘(dalfampridine, 상품명: Ampyra)이 MS환자의 보행개선용으로 미국 FDA 승인을 받았다. 레보도파 흡입 분말인 인브리자(Inbrija)는 2019년 PD 치료용으로 미국 FDA 승인을 받았다. 인브리자는 흡입을 통해 약물을 폐로 전달하도록 설계된 시스템 인 아코다의 아코스(ARCUS) 기술을 사용한다. MIT Robert S. Langer 연구실에서 개발된 기술은 분자를 가볍고 다공성의 건조한 분말로 변환하여 훨씬 더 많은 양의 약물을 전달할 수 있다. 이 기술은 시비타스 테라퓨틱스(Civitas Therapeutics)에 라이센스 되었고, 2014년 아코다 테라퓨틱스가 시비타스를 인수하면서 이 기술에 대한 글로벌 권한을 획득하였다. 5-HT6/5-HT2A길항제인 SYN120와 아데노신 A1a 수용체 길항제 토자데난트(tozadenant, SYN115)를 PD관련 치매 치료제로 개발하던 중 2차 임상실패로 2017년 개발을 중단하였고, 자가면역질환 치료제로 개발중이던 BTT1023(timolumab)이 2상 임상실패로 2019년 개발을 중단하였다. 2006년 나스닥에 상장되었고, 2020년 10월 현재 주가총액은 3,529만$이다.


◾ 프로테우스 디지탈 헬스

프로테우스 디지탈 헬스(Proteus Digital Health)는 디지탈 의약품 개발을 목적으로 2001년 설립되었다. 디지털 의약품에는 복용시 통신하는 약물, 생리적 반응을 포착하는 웨어러블 센서, 환자의 자가관리 및 의사결정을 지원하는 애플리케이션, 의사 및 의료 시스템의 요구를 충족하는 데이터 분석이 포함된다. 프로테우스 디지탈 헬스는 구리와 마그네슘, 실리콘 등을 이용해 위 속에서 소화될 수 있는 2mm 크기의 먹는 센서칩인 헬리우스(Helius)를 개발하였다. 마그네슘과 구리로 만들어진 이 센서는 약에 부착한다. 약은 위장에서 화학반응을 일으키며 녹는데 센서는 이 화학반응을 통해 1.5V의 전기를 발생시킨다. 이 전기는 위장 근처에 부착한 패치로 감지된다. 환자의 의료진이나 보호자는 패치에 기록된 정보를 이용해 환자의 약 복용 여부, 복용한 시간 등을 확인할 수 있다. 이후 프로테우스 디지탈 헬스와 오츠카 제약이 공동개발한 아빌리파이 마이사이트(Abilify Mycite)는 2017년 미극 FDA 승인을 받았다. 이 제품은 항정신병 약물인 아프리피졸(apripizole)에 센서를 삽입해 환자의 약물 복용과 그에 따른 상태를 모니터할 수 있는 패치와 앱을 포함하는 시스템이다. 5억$이상의 투자를 유치하고 한때 기업가치가 15억$로 평가되었었지만 매출이 기대만큼 이루어지지 않았고, 2020년 파산을 신청하였다.


◾ 뉴로덤

뉴로덤(NeuroDerm)은 이스라엘 Ben-Gurion대학의 Eli Heldman 교수의 연구를 기반으로 2003년 설립되었다. 30년 이상 레보도파/카르비도파(Levodopa/Carbidopa, LD/CD)의 경구 투여가 파킨슨병 치료의 표준이었고, 레보도파는 뇌에 들어가서 도파민으로 전환하여 도파민 수치를 보완하나 구강내 LD/CD는 혈액내 지속시간이 짧거나 반감기가 짧고 체내에서의 흡수 및 이용 가능성이 매우 낮다. 뉴로덤은 처음으로 24시간 가능한 LD/CD의 피하투여가 이러한 한계를 극복하도록 액체제제를 개발하였다. ND0612는 저용량(ND0612L) 및 고용량(ND0612H)으로 설계되어 미니 펌프로 피부 아래에 투여되어 24시간 연속 LD/CD 관리가 가능하다. 2017년 일본의 미쓰비시 다나베(Mitsubishi Tanabe) 제약이 11억$에 뉴로덤을 인수하였다.