다계통위축(MSA) 치료제 연구

다계통위축(multiple system atrophy, MSA)은 파킨슨증(PD) 또는 소뇌 운동실조(cerebellar ataxia)와 함께 자율신경 장애로 나타나는 신경퇴행성 장애이다. 1969년 옥스퍼드대 Graham과 Oppenheimer가 샤이-드래거증후군(Shy-Drager syndrome), 줄무늬체흑질변성(Striatonigral degeneration), 산발적 올리브다리소뇌위축(Sporadic olivopontocerebellar atrophy)를 결합하기 위해 다계통위축(MSA)이라는 용어를 도입했다. MSA는 자율신경 기능장애, 소뇌 운동실조, 레보도파에 잘 반응하지 않는 파킨슨증의 다양한 조합을 특징으로 한다. MSA의 자율신경 기능장애의 증상으로는 실신과 심박수 문제(기립성 저혈압으로 인한), 발기부전, 방광조절 문제 등이 있다. 병리학적 특징은 기저핵, 소뇌, 뇌교, 척수 등의 신경 손실을 포함한다. 희소돌기 아교세포(oligodendrocytes)의 신경 아교세포 포함체(glial cytoplasmic inclusions, GCIs)에 알파 시누클레인이 많은 것도 질병의 병리학적 특징으로 설명되었다. MSA의 α-Syn(GCI-α-Syn)은 PD의 α-Syn(LB-α-Syn)보다 구조적으로 더 조밀하고 생물학적 독성도 LB-α-Syn보다 1,000배나 더 강하다. MSA는 PD와 달리 약물 치료에 대한 반응이 떨어진다.

노르에피네프린 전구체(Norepinephrine Precursors)인 일본 스미토모 제약의 드록시도파(Droxidopa, L-DOPS, L-threo-dihydroxyphenylserine, SM-5688, 상품명: Northera)은 신경인성 기립성저혈압(neurogenic orthostatic hypotension, NOH) 치료제로 2014년 미국 FDA의 승인을 받았다. NOH는 PD, MSA, 순수 자율장애 부전으로 인해 기립성 혈압을 떨어뜨리는 것으로 알려져 있다. 주요 증상은 현기증, 어지러움, 시력저하, 피로 및 실신 등으로 나타난다.

바이오헤븐 파마슈티칼(Biohaven Pharmaceuticals)의 미엘로퍼옥시다아제(myeloperoxidase, MPO) 효소 억제제 베르디퍼스타(Verdipersta BHV-3241)는 MPO로 인한 병리학적 산화 스트레스와 MSA 및 ALS와 같은 신경퇴행성 질환에서 세포손상에 기여하는 추가 염증을 억제하여 뉴런을 보존하는 데 도움을 줄 수 있다. 바이오헤븐은 2018년 아스트라제네카에서 베르디퍼스타의 라이센스를 받았다. MSA 치료용으로 3상 임상이 2021년 9월 완료 예정으로 진행중이다(NCT03952806).

뉴론 파마슈티칼스(Newron Pharmaceuticals)의 MAO-B억제제인 사피나미드(Safinamide, 상품명: Xadago)는 PD 치료제로 2015년 유럽에서 승인되었고, 2017년 미국 FDA 승인을 받았다. 뉴론의 파트너사인 잠본 SpA(Zambon SpA)사가 MSA 치료제로 2상 임상시험중이다(NCT03753763).

아피리스(AFFiRiS)는 ND 치료제 개발을 목적으로 오스트리아에서 2003년에 설립되어 1억€의 투자를 유치하였다. 만성질환에 대한 맞춤형 치료 펩티드 백신을 개발중이며, 면역요법 후보로 개발된 PD01A(Affitope)는 αS를 표적으로 면역계가 αS에 대한 항체를 생성하도록 유도한다. PD01A와 PD03A을 MSA 치료제로 개발하기 위한 1상 임상이 2017년에 실시되었다(NCT02270489). 프랑스에서 실시된 1상 연구의 발표에 따르면, 안전성 프로파일은 파킨슨병에 대한 이전 시험에서 본 것과 일치했으며 주사 부위 반응이 가장 흔한 부작용이다. 재판에서 세 명의 사망은 예방 접종과 관련이 없는 것으로 간주되었다. PD01A 백신 접종은 치료받은 환자의 89%에서 α- 시누클레인 반응성 항체를 생성했다.

아이오니스/바이오젠은 MSA 환자에게 척수강내 주사를 통해 투여된 다중 용량의 BIIB101의 안전성과 내약성을 평가하는 1상 임상을 2022년 7월 완료예정으로 진행중이다(NCT04165486). BIIB101은 SNCA mRNA에 결합하고, 그 분해를 매개하도록 설계된 ASO이다.

NMDA 수용체 조절제 Tllsh2910은 마우스 모델에서 운동실조 보행을 완화시키는 것으로 나타났다. 국립대만대학병원은 MSA 환자의 운동실조 및 장내 미생물 변화에 대한 Tllsh2910의 효능에 대한 3상 임상을 2022년 11월 완료예정으로 진행중이다(NCT03901638).

SSRI 플루옥세틴(fluoxetine)은 GDNF와 BDNF를 증가시키고 시누클레인 병증의 마우스 모델에서 효과적인 것 나타났다. 이를 근거로 프랑스 Toulouse 대학병원에서 2011년 MSA 환자를 대상으로 플루옥세틴의 효과에 대한 2상 임상을 실시하였지만 기대하였던 결과를 도출하지 못하였다((NCT01146548).

뉴욕대(NYU)는 NINDS(ational Institute of Neurological Disorders and Stroke)와 협력하여 면역억제제 시롤리무스(Sirolimus, Rapamycin)를 MSA 치료제로 개발하려는 2상 임상을 진행중이다(NCT03589976).

리튬(litium)은 오토파지를 강화시키는 것으로 나타나 MSA 치료제로 개발하려는 2상 임상(NCT00997672)이 2011년 실시되었으나 부작용으로 중단되었다.

녹차에서 발견되는 폴리페놀인 EGCG(Epigallocatechin gallate)는 시험관 내에서 독성 α-시누클레인 올리고머의 형성을 억제하는 것으로 나타나 2016년 DZNE(German Center for Neurodegenerative Diseases)의 Johannes Levin 교수가 MSA의 진행을 늦추는 지를 확인하는 3상 임상(NCT02008721)을 2016년에 실시하였지만 기대하였던 결과를 도출하지 못하였다.