기면증(narcolepsy) 치료제 개발동향

기면증(narcolepsy)은 과도한 주간 졸림과 대부분의 경우 탄력발작(Cataplexy, 의식이 유지된 상태에서 갑작스런 근육긴장도 소실)을 특징으로 하는 만성질환이다. 일반인구에서 0.05%의 유병률을 보이는 질병으로 미국에서 약 14만명의 환자에게 영향을 미친다. 기면증1형(narcolepsy type 1, NT1)과 2형(NT2)로 분류되는 데, 1형은 탄력발작이 있고 뇌척수액에 하이포크레틴1(오렉신A) 수준이 낮은 반면, 2형은 탄력발작이 없고 하이포크레닌1의 수준이 정상이다[1].

오렉신(Orexin, hypocretin)은 식욕과 각성에 관련된 측면 시상하부 및 전전두엽 피질에서 분비되는 신경 펩티드이다. 일본 Tsukuba대 Masashi Yanagisawa 교수팀이 1998년에 이를 발견하고 식욕을 의미하는 그리스어 orexis를 기반으로 오렉신으로 명명하였다[2]. 같은 시기에 이를 발견한 스크립스 연구소 J. Sutcliffe 교수팀은 이 물질이 시상하부(hypothalamus)에서 발견되고 장내 호르몬 세크레틴(secretin)과 약간 유사성하다는 점에서 하이포크레틴(hypocretin)이라 명명하였다[3]. 오렉신은 알츠하미머병 뇌척수액에서 비정상적으로 상승한 것으로 보고되었다[4]. 오렉신 길항제는 금단 증후군(withdrawal syndrome)에서 교감과잉활동(sympathetic over-activity)을 현저히 감소시키고, 수면패턴을 개선한다[5].

하모니 바이오사이언스(Harmony Biosciences)의 피톨리산트 (pitolisant, 제품명: Wakix)가 2019년 미국 FDA로부터 기면증 환자의 과도한 주간 졸림증(excessive daytime sleepiness, EDS) 치료제로 승인받았다. 이 약물은 1982년 설립된 프랑스의 Bioprojet에서 개발하여 2016년 유럽 승인을 받았다. 하모니는 2017년 설립되어 이 약물의 미국 독점 개발 및 판매권을 획득하였다. 한국에서는 미쓰비시다나베파마코리아가 2021년 식약처로부터 이 약물의 판매허가 승인을 받았다.

피톨리산트는 히스타민3 수용체(histamine 3 receptor, H3R)에 결합해 길항제(antagonist), 역작동제(inverse agonist) 작용을 한다[6]. 히스타민(histamine)은 에너지 항상성에 복잡한 영향을 미치며 에너지 대사의 변화를 수반하는 수많은 병태생리학적 반응에 관여하는 것으로 보인다[7]. 히스타민 수용체는 4종류가 있다. H1R 활성화는 알레르기 반응에 기여하여 H1R 길항제는 알레르기 치료에 효과적이다. H2R은 위산 분비의 핵심 조절제 역할을 하며 H2R 길항제는 주로 위장 궤양 치료에 사용된다. H3R은 중추신경계에서 발현되어, 히스타민을 조절하는 시냅스전 방출 조절 수용체로 기능하며, 또한 노르에피네프린, 세로토닌, GABA, 아세틸콜린 및 기타 신경전달물질의 방출을 조절하는 비 히스타민성 뉴런의 헤테로 수용체로 기능한다. H3R은 인지장애, 조현병, 수면/각성장애(기면증)를 포함한 광범위한 중추신경계 장애에 대한 약물표적이다. H4R은 비만세포(mast cells)와 호산구(eosinophils)에서 화학주성(chemotaxis) 및 칼슘 유입을 매개한다[8].

재즈 파마슈티컬스(Jazz Pharmaceuticals)의 자이렘(Xyrem, sodium oxybate)은 2002년 미국 FDA의 승인을 받았다. 자이렘의 활성 성분인 옥시베이트 나트륨(Sodium oxybate)은 GHB(gamma-hydroxybutyrate)의 나트륨염이다. GHB는 1960년대 마취제로 개발돼 과거에는 수면마취제로도 사용됐다. 졸음과 환각, 현기증을 유발하는 것으로 알려져 미국에서는 1990년대부터 데이트 강간 약물(Date Rape Drug)로 불렸고 국내에서는 물뽕이라고 불린다. 또 범죄 등에 악용되며 2000년에는 규제약물로 지정, 사용이 금지됐다. GHB는 우리나라에서는 2001년에 향정신성의약품으로 지정됐다. 자이렘은 GABAA, GABAB, GHB 수용체를 활성화하고 GHB 수용체에 더 높은 친화성을 보인다. 저농도에서는 우세한 GHB 수용체 활동이 각성을 유발하는 반면 고농도에서는 진정작용을 하는 GABAA 및 GABAB 효과가 우세를 보인다. 재즈 파마슈티칼은 2003년 설립되었다. 주력제품인 자이렘은 오판 메디칼(Orphan Medical)이 2002년 기면증 치료제로 미국 FDA의 승인을 얻었고, 2005년 재즈 파마슈티칼이 오판 메디칼을 인수하였다. 자이웨이(Xywav)는 자이렘의 저염 버전으로 2020년 미국 FDA의 승인을 얻었다. 솔리암페톨(Solriamfetol, 제품명 SunOSi)은 2019년 미국 FDA의 승인을 얻었다. 재즈파마슈티컬은 2021년 2월 대마 의약품 전문기업인 GW파마슈티컬을 72억$에 인수하였다.

솔리암페톨은 노르에피네프린-도파민 재흡수 저해제(norepinephrine–dopamine reuptake inhibitor, NDRI)로 도파민과 노르에피네프린의 재흡수를 억제해 농도를 증가시킴으로써 중추신경을 자극하고 각성 효과를 일으킨다. 솔리암페톨은 SK바이오팜이 발견하여 2011년 아시아 9개국을 제외한 지역의 라이센스를 에어리얼 바이오파마(Aerial BioPharma)에게 양도하였고, 2014년 재즈 파마슈티칼이 선불금 1억 2,500만$과 최대 개발성과금 2억 2,200만$ 및 판매 로얄티를 제공하는 조건으로 이 라이센스를 양도받았다. 이 약은 우울증 치료제로 개발하여 2000년 J&J에 기술수출하였으나 불면증 부작용이 나타나 개발이 중단된 후 기면증 치료제로 용도를 바꾸어 개발하였다.

모다피닐(Modafinil, 상품명: Provigil)은 1998년 미국 FDA 승인을 받았다. 세팔론(Cephalon)이 개발했고, 테바(Teva)가 2011년 세팔론을 인수했다. 모나피질의 기전은 아직 확실히 밝혀지지 않았지만, 모다피닐은 도파민 수송체를 차단하고 인간 뇌에서 도파민을 증가시켰다[10]. 모다피닐의 인지 향상 효과에 대하여서도 많은 연구가 진행되고 있다[11]. 테바의 아모다피닐(armodafinil, 상품명: Nuvigil)은 모나피질의 이성질체로 2007년 미국 FDA의 승인을 받았다.

노바티스의 메칠페니데이트(methylphenidate, MP, MPH, 상품명: Ritalin)은 1955년 의료용으로 승인되었다. 노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제(NDRI)이며, 기면증 및 ADHD 치료용으로 사용된다.

암페타민(amphetamine, 상품명: Evekeo)은 1887년 합성되었으며 2차대전에서 군인들의 졸음퇴치용으로 사용되었었다. 도파민-노르에피네프린 재흡수 억제제 (DNRI)이면서 도파민 분비 촉진제로 각성제의 하나이다. 미국에서 2급 규제약물 Controlled substance schedule II)이다.

액섬 테라퓨틱스(Axsome Therapeutics)의 AXS-12(reboxetine)는 기면증 치료를 위해 개발중인 노르에피네프린 재흡수 억제제이다. 2019년 2상(NCT03881852)을 완료하고 2021년 3상을 예정하고 있다.

OX2R 작용제인 타케다의 TAK-925는 2020년 1상(NCT04091438)을 실시하였다.

GABAB 작용제인 XW파마의 XW10172는 1상 임상(NCT04688580)중이다. KTB네트워크가 XW파마의 신규 펀딩에 참여했다.

스위스의 NLS 파마슈티칼은 모노아민 재흡수 억제제이자 오렉신 수용체2 작용제인 마진돌(Mazindol, 상품명:Quilience)의 ADHD 2상(NCT02808104)을 2017년에 실시하였다. 2021년 2월 기업을 공개하고 마진돌을 기면증 치료제로도 개발할 계획을 밝혔다.

---

[1] Kornum, Birgitte R., et al. "Narcolepsy." Nature reviews Disease primers 3.1 (2017): 1-19.

[2] Sakurai, Takeshi, et al. "Orexins and orexin receptors: a family of hypothalamic neuropeptides and G protein-coupled receptors that regulate feeding behavior." Cell 92.4 (1998): 573-585.

[3] De Lecea, L., et al. "The hypocretins: hypothalamus-specific peptides with neuroexcitatory activity." Proceedings of the National Academy of Sciences 95.1 (1998): 322-327.

[4] Zhou, Fang, et al. "Suvorexant Ameliorates Cognitive Impairments and Pathology in APP/PS1 Transgenic Mice." Neurobiology of Aging (2020).

[5] Al-Kuraishy, Hayder M., et al. "Involvement of orexinergic system in psychiatric and neurodegenerative disorders: A scoping review." Brain Circulation 6.2 (2020): 70.

[6] Lamb, Yvette N. "Pitolisant: a review in narcolepsy with or without cataplexy." CNS drugs 34.2 (2020): 207-218.

[7] Tabarean, Iustin V. "Histamine receptor signaling in energy homeostasis." Neuropharmacology 106 (2016): 13-19.

[8] Sadek, Bassem, and Holger Stark. "Cherry-picked ligands at histamine receptor subtypes." Neuropharmacology 106 (2016): 56-73.

[9] VanWert, Adam L., et al. "Sodium Oxybate for Narcolepsy: Explaining Untoward Effects and Recommending New Approaches in Light of Prevailing Receptor Pharmacology." Journal of Pharmacy Technology 30.6 (2014): 240-243.

[10] Volkow, Nora D., et al. "Effects of modafinil on dopamine and dopamine transporters in the male human brain: clinical implications." Jama 301.11 (2009): 1148-1154.

[11] Sousa, Ana, and Ricardo Jorge Dinis-Oliveira. "Pharmacokinetic and pharmacodynamic of the cognitive enhancer modafinil: Relevant clinical and forensic aspects." Substance abuse 41.2 (2020): 155-173.

[12] Yukitake, Hiroshi, et al. "TAK-925, an orexin 2 receptor-selective agonist, shows robust wake-promoting effects in mice." Pharmacology Biochemistry and Behavior 187 (2019): 172794.