글루타메이트 기반 신경정신치료제 개발

□ 글루타메이트 연구


글루타메이트(glutamate)는 1866년 독일 Bonn대학 Karl Heinrich Ritthausen 교수가 발견하였다. 이후 1908년 도쿄제국대학의 Kikunae Ikeda 교수가 다시마에서 클루타메이트를 분리하였고, 1909년 클루타민산나트륨을 대량생산하는 프로세스를 개발하였다. 이 연구를 기반으로 아지노모토(Ajinomoto Co., Inc.)가 설립되어, 2019년 매출 1조 1천억¥의 대기업으로 성장하였다. 흥분성 신경전달물질로서 글루타메이트의 초기 연구로는 일본 게이오대 Takashi Hayashi 교수의 연구가 있다. 그는 1930년대 러시아 Ivan Petrovich Pavlov 교수 실험실에서 연구한 후 일본에 돌아와 신경흥분 전달을 연구하였다. 1940년대에 글루타메이트의 흥분작용에 대한 실험을 하고, 개의 뇌실에 글루타메이트를 주입하면 발작을 일으킬 수 있다는 것을 1952년에 발표하였다. 1970년대 후반 글루타메이트가 척추동물 신경계내의 주요 흥분전달자라는 사실이 널리 인식되었다. 이 때 대사성 수용체가 확인되었고, 1980년대 후반 이온성 수용체가 확인되었다. 글루타메이트는 CNS의 주요 흥분성 신경전달물질 중 하나이며 정상적인 신경 전달, 발달, 분화 및 가소성에 기여한다. 그러나 과도한 세포 외 글루타메이트 농도는 신경 세포의 통제되지 않은 연속적인 탈분극으로 이어질 수 있다. 이 과정은 흥분독성(excitotoxicity)이라 불리며, 신경세포의 죽음을 초래하면서 ND와 관련이 있다. 뉴런과 아교세포의 글루타메이트는 트리카르복실산 순환(tricarboxylic acid cycle)을 통해 합성되고 추가적으로 글루타메이트-글루타민 순환(glutamate–glutamine cycle)에 의해 뉴런에서 합성되며, 여기에서 향후 방출을 위해 소포(vesicles)에 축적된다. 병리학적 자극하에서 글루타메이트가 과도하게 방출되고 세포내 Ca 2+ 유입이 증가한다. 증가된 세포내 Ca2+ 농도는 칼슘항상성을 방해하고 nNOS의 조절, 미토콘드리아 기능장애, 산화적 인산화의 조절완화, ROS 생성, ER 스트레스 및 리소좀 효소의 방출을 유발한다. 과도한 칼슘농도는 이온성 및 대사성 수용체의 과잉활성화를 통한 글루타메이트 독성의 주요 매개체이다. 신경전달 동안, 글루타메이트는 VDCC(voltage-dependent calcium channel)를 포함한 Ca2+ 의존적 과정을 통해 시냅스 전 막의 탈분극에 의해 방출된다. VDCC는 CNS에서 글루타메이트 시냅스 방출을 매개한다. 아교세포에서 재흡수된 글루타메이트는 글루타민 합성효소에 의해 글루타민으로 전환된다. 아교세포의 글루타민은 Na+ 의존성 글루타민 흡수시스템을 통해 시냅스전 뉴런으로 흡수되어 글루타메이트로 전환된다. 신경 전달은 EAAT(excitatory amino-acid transporter)를 통한 글루타메이트 재흡수에 의해 종료된다. Ca2+ 독립적인 글루타메이트 방출은 글루타메이트 수송체의 역작용에 기인한다. 글루타메이트 수송체의 역작용은 탈분극중에 발생할 수 있다.글루타메이트 수용체(glutamate receptor) 중에는 AMPAR(α- amino- 3- hydroxy- 5- methyl- 4- isoxazolepropionic acid receptor), NMDAR(N- methyl- D- aspartate receptor), 대사성 글루타메이트 수용체(metabotropic glutamate receptor, mGluR) 등이 있다. 글루타메이트에 의해서 유발된 흥분성 신경전달(excitatory signal transduction)은 억제성 신경전달물질(inhibitory neurotransmitter)인 GABA(gamma-aminimobutyric acid)에 의해서 조절된다. 흥분신호전달과 억제신호전달의 불균형(imbalance)은 불안장애, 우울증 그리고 조현병의 발생에도 관련이 있다고 알려져 있다. 우울증과 불안장애의 경우에는 글루타메이트에 의한 흥분성 신호전달의 증가되면서 GABA의 억제성 신호전달이 감소가 되어 있는 상태로 생각된다. 그리고 우울증 환자의 뇌와 뇌척수액(cerebrospinal fluid, CSF)에서 글루타메이트의 농도가 정상보다 증가되어 있는 것도 관찰되었다. NMDA 수용체는 신경세포의 시냅스 가소성(synaptic plasticity)에 중추적인 역할을 수행하는 수용체로서 장기강화(longterm potentiation, LTP)의 형성에 기여하는 것으로 알려져 있다.


□ 글루타메이트 기반 신경정신치료제 개발 기업.


나우렉스

나우렉스(Naurex)는 노스웨스턴대 Joseph Moskal 교수의 글릭신(glyxins) 연구를 기반으로 2008년 설립되었다. 나우렉스는 항우울제 후보물질로 GLYX-13(rapastinel, BV-102)을 개발하였다. GLYX-13은 NMDA에 유사하게 결합하고 조절하는 단일클론항체인 B6B21의 구조적 변형을 통해 파생된 글리신으로 불리는 화합물 그룹에 속한다. 정맥투여로 투여되는 라파스티넬은 학습 및 기억과 관련된 시냅스 가소성 메커니즘을 통해 인지촉진 및 항우울제 효과를 발휘한다는 것이 연구되었다. 그러나 2019년 3상 임상시험의 실패를 발표하였다. 앨러간이 2015년 5억 6천만$에 나우렉스를 인수하였다. 앨러간은 2020년 애브비(AbbVie)가 인수하였다.


◾ 암티넥스

2015년 앨러간의 나우렉스 인수과정에서 앨러간의 관심이 적었던 나우렉스의 플랫폼과 초기 단계 개발 프로그램을 기반으로 압티닉스(Aptinyx)가 설립되었다. 앨러간은 압티닉스와 연구 제휴를 맺고, 이 플랫폼에서 나온 일부 소분자 물질을 확보할 수 있는 옵션 권리를 획득하였고, 2018년 5월 AGN-241751 획득옵션을 행사했다. AGN-241751은 경구용 소분자 NMDA 수용체 조절제로 앨러간과 압티닉스가 맺은 연구 제휴에 따라 앨러간이 개발을 맡아 주요우울장애 치료제로 개발하고 있다. 압티닉스는 AGN-241751외에도 당뇨병성 말초신경병증 및 섬유근육통을 위한 NYX-2925, PSTD를 위한 NYX-783, PD와 관련된 인지장애를 위한 NYX-458 등 3가지 NMDA 수용체 조절제를 개발중이다.


프렉스톤 테라퓨틱스

프렉스톤 테라퓨틱스 (Prexton Therapeutics)는 독일 담스타트 소재 머크 KGaA의 계열사인 머크 세로노(Merck Serono)의 분사기업으로 2012년 제네바에 설립되었다. 2016년말 파킨슨병 치료제인 폴리글루락스 (Foliglurax, PXT002331)의 임상 1상을 성공적으로 완료하고, 2017년 2월 3100만달러의 투자를 유치하였다. 동물모델에서 mGluR4 활성화가 파킨슨병의 운동 능력을 회복시키는 결과를 기반으로 프렉스톤 테라퓨틱스는 mGluR4 활성을 증가시키기 위한 양성 알로스테릭 조정자(positive allosteric modulators, PAMs) 폴리글루락스(Foliglurax, PXT002331)를 개발하고 있다. 2018년 룬드벡이 프렉스톤 테라퓨틱스을 11억$에 인수하였다.


◾ 리스피러알엑스 파마슈티칼

리스피러알엑스 파마슈티칼(RespireRx Pharmaceuticals)은 1988년에 설립되었다. 설립당시의 기업명은 코르텍스 파마슈티칼스(Cortex Pharmaceuticals)이었고, 2015년 현재의 기업명으로 변경하였다. 칸나비노이드 드로나비돌(Dronabinol)을 폐쇄성 수면 무호흡증 치료제로 개발중이며, AMPA 수용체 양성알로스테릭조절제로 ADHD, SCI, ASD 등의 치료제로 개발중이다. 리스피러알엑스 파마슈티칼은 AMPA 수용체 양성알로스테릭조절제로 CX-516(Ampalex), CX-546, CX-614, CX-691(farampator), CX-701, CX-717, CX-1739, CX-1763, CX-1837, ORG-26576등을 개발하였다. AMPA 수용체의 양성 조절은 BDNF의 분비를 자극하고 수지상(dendritic) mRNA 전사를 증가시킨 것으로 나타났다. AMPA 수용체 양성 조절제인 CX691은 알츠하이머 병 쥐 모델에서 학습 기억력을 향상시켰다. Org 26576은 오르가논 인터내셔널(Organon International)에 라이센스하여 항우울제로 개발중이다. 장외 유가증권 거래소인 OTC akzptdptj 2020년 10월 현재 주가총액은 153만$이다.


◾ 메티스 파마슈티칼

메티스 파마슈티칼(Metys Pharmaceuticals)는 신약 개발에 오랜 경력을 가진 Michael Scherz 박사가 2013년 스위스 바젤에서 설립하여 화학요법으로 유발된 말초신경병증을 예방하고 치료하기 위해 MP-101을 개발 중이다. 매년 백만명 이상의 환자들이 암과 싸우기 위해 세포독성 화학요법을 받는데, 그들 중 약 절반은 말초신경병증의 불편한 증상을 경험한다. MP-101은 신경병증 통증의 동물모델에서 효과적인 것으로 나타났다. MP-101은 글루타메이트-민감성 이온채널에 작용하여 이들 글루타메이트-신호 단백질의 작동방식을 변화시키는 것으로 보인다.


액섬 테라퓨틱스

액섬 테라퓨틱스(Axsome Therapeutics)는 2012년 신경계 질환 치료제 개발을 목적으로 설립되었다. AXS-05는 액섬 테라퓨틱스가 우울증 치료제로 개발중인 물질로 AD 초조(Agitation) 증상 치료제로도 3상 임상시험중이며, 2020년 6월 미국 FDA로부터 AD 초조증상 혁신 치료제(Breakthrough Therapy) 지정을 받았다. AXS-05는 악솜의 부프로피온(bupropion)과 덱스트로메토르판(dextromethorphan) 기술을 활용한다. 덱스트로메토르판은 NMDA 수용체 길항제, 시그마-1 수용체 작용제 및 세로토닌 및 노르에피네프린 운반체의 억제제이다. 부프로피온은 덱스트로메토르판의 생체 이용률을 증가시키는 역할을 하며, 노르에피네프린 및 도파민 재흡수억제제 및 니코틴성 아세틸콜린 수용체 길항제이다. 2019년 우울증 치료제로 개발중인 AXS-05와 기면증 치료제로 개발중인 AXS-12의 임상시험의 긍정적인 결과가 발표되면서 주가가 급등하였다. 2015년 나스닥에 상장되었으며, 2020년 10월 현재 시가총액은 28억 달러이다.


뉴로렉스

뉴로렉스(NeuroRx)는 콜롬비아대 Daniel Javitt교수의 연구를 기반으로 형제인 Jonathan Javitt가 2015년 설립하였다. 조나단 자비트는 존스홉킨스대 교수 출신으로 머크, 화이자, 파마시아 및 앨러간의 약 개발에 참여했으며 클린턴 대통령과 부시 대통령 건강 관리 고문을 역임하였다. 뉴로렉스의 본사는 미국 델라웨어에 있으며 이스라엘에 R&D 시설이 있다. 뉴로렉스는 급성 자살 사고 및 행동 환자의 중증 양극성 우울증을 치료제 후보인 NRX-101의 주 성분인 D-Cycloserine 관련 특허로 “인간의 우울증 및 정신병 치료를 위한 조성물 및 방법”을 2017년 미국 특허청에 등록하였다. D-사이클로세린은 저용량에서(0-250 mg) NMDAR 작용제로 작용하며 고용량에서는(500 mg 이상) NMDAR 길항제로 작용한다. 우울증과 PTSD환자의 여러 연구에서 Glx(glutamine/glutamate)의 감소가 보고되었으며 Glx가 증가하면 우울증이 호전되는 것으로 나타났다. 케타민과 전기경련치료(Electroconvulsive treatment, ECT)는 Glx를 증가시키나, SSRI 항우울제는 Glx를 증가시키지 못하는 것으로 나타났다. 두가지 임상 2상 시험에서 NRX-101의 Glx의 증가 효과는 케타민 정맥 투여와 비슷하며 ECT보다 높은 것으로 나타났다. NRX-101은 2017년 8월 양극성 환자의 급성 자살사고 및 행동 치료를 위한 Fast Track 지정을 받았다


아덱스 테라퓨틱스

아덱스 테라퓨틱스(Addex Therapeutics)는 신경계 장애에 대한 알로스테릭 조절제로 알려진 새로운 경구용 소분자 약물의 개발 및 상용화에 중점을 둔 임상 단계 제약 회사로 Tim Dyer가 스위스 제네바에서 2002년 설립하였다. ADX71149(mGlu2 PAM)는 J&J의 얀센과 공동으로 간질, 조현병, 우울증 치료제로 개발중이다. 디프라글루란트(dipraglurant, ADX48621-201)는 mGluR5 음성알로스테릭조절제(negative allosteric modulator, NAM)로 PD 레보도파 유발 운동이상증(levodopa-induced dyskinesia, LID)에 대해 2상 임상 시험이 진행 중이다.2007년 스위스 증시에 상장하였으며, 2020년 10월 현재 시가총액 6,553만CHF이다.


마발론 테라퓨틱스

도메인 테라퓨틱스(Domain Therapeutics)가 개발한 대사성 글루타메이트 수용체 3(metabotropic glutamate receptor type 3, mGluR3)의 양성 알로스테릭 조절제의 개발을 위하여 메디치 벤처와 공동으로 마발론 테라퓨틱스(Mavalon Therapeutics)를 2016년 영국에 설립하였다. 글루타메이트 방출에 의해 활성화될 때 mGluR3 수용체가 GDNF(Glial cell line-derived neurotropic factor) 생산을 촉진하는 것으로 나타났다. 글루타메이트는 PD환자의 뇌에서 퇴행성 신경세포에 의해 방출된다. GDNF는 뇌에 전달하는 것은 어려운 데, 경구 투입은 혈액 뇌 장벽을 통과하지 못하고, 수술은 유해하다고 판명났다. 마발론 테라퓨틱스가 개발중인 mGluR3 PAM 약물 후보는 GDNF를 간접 타겟으로 하는 방법으로 혈액 뇌 장벽을 우회하여, 신경세포 퇴행 부위에서 생리적인 GDNF 생성을 유도할 것으로 기대된다.