경두개자기자극(TMS)

□ TMS 개발역사


경두개 자기 자극(transcranial magnetic stimulation, TMS) 연구의 시초로 영국 셰필드대 Anthony T. Barker 박사팀이 자기장을 사용하여 신경 세포를 탈분극시키기 위해 조직의 전류 흐름을 유도하는 연구를 시작하였다. 1985년 근육의 움직임을 제어하는 ​​반대쪽 반구의 운동 피질에 TMS를 ​​적용하여 특정 부위를 경련시켜, TMS가 전기자극의 통증 없이 뇌의 정확한 영역을 자극하는 연구결과를 발표하였다. 이후 NIH의 Mark George가 TMS를 활용하여 우울증을 치료하는 연구결과를 1995년에 발표하였다. TMS는 우울증이 전두엽 피질의 용적과 기능이 저하되어 있다는 연구 결과들을 근거하여 이 부위의 활성을 증가시키기 위해 저 빈도의 자극을 주어 우울증상을 개선시킬 수 있다. 이후 2003년 브레인스웨이와 뉴로네틱스 2개 기업이 설립되고 2008년 FDA 승인을 받으면서 TMS 기기 시장이 형성되기 시작하였다. 이후 헬싱키 대학병원의 분사기업으로 출발한 넥스팀, 국내 기업인 리메드 등의 기업들이 경쟁하고 있다. TMS의 치료용도를 AD, ADHD, 조현병 등으로 확장하는 연구도 진행되고 있다.


□ TMS 시장 및 주요 기업


2020년 TMS 세계 시장 규모는 10억$, 연평균시장성장율은 8.8%로 추정된다. TMS 서비스 비용은 일일 20분 세션당 200~300$ 수준이며 주5일 4~6주 치료로 총 치료비가 $5,000~$10,000 정도로 ECT보다 저렴하다.


◾ 브레인스웨이

TMS를 이용한 뇌질환 치료기기 제조업체인 이스라엘의 브레인스웨이 (BrainsWay)는 2003년 설립되어 2007년 텔아비브 증권거래소에 2019년에 나스닥에 상장되었다. 브레인스웨이의 치료법은 심두부 자기자극치료법(deep TMS, dTMS)로 H 코일을 사용하여 뇌의 지정된 영역에 상당히 더 깊은 자기 펄스를 전달한다. 이 영역은 임상적 우울증뿐만 아니라 수많은 다른 정신과적 및 신체적 조건과 관련이 있는 것으로 인정받고 있다. 통합된 신경 경로에서 나타나는 기능 장애가 있을 때 치료 목표를 결합하는 능력을 갖게 되면 완화율이 극적으로 향상된다. 연구 결과에 따르면 dTMS는 약물 치료와 ECT 치료에 모두 내성을 보이는 환자에게 양성 결과를 나타낸다. 이 기기는 2008년 치료저항성 우울증 환자 치료용으로 FDA 승인을 받았고, 2013년 편두통 치료용으로 적응증을 확대하였다. 2017년 6월에는 강박장애 (Obsessive-Compulsive Disorder, OCD) 임상연구 결과를 발표하였다. 미국 9개, 캐나다 1개, 이스라엘 1개 등 총 11개의 연구센터에서 94명의 환자가 임상 시험에 등록되어 Brainsway H7-Deep TMS 시스템으로 6주 동안 주5회, 1회 30분 치료를 실시하였다. 6주 치료후, 통계적으로 유의미한 향상을 보임에 따라, OCD 치료를 위하여 Brainsway H7-Deep TMS 시스템을 판매할 수 있도록 FDA에 승인 요청을 계획중이다. OCD는 환자의 일상적인 생활에 파괴적인 영향을 끼치는 강박 사고가 특징인 심각한 만성 정신질환으로 미국 인구의 약1%가 OCD로 진단되고 있으며, 허용되는 치료는 SSRIs 항우울제 (OCD 환자에게 매우 많은 용량으로 투여)와 인지행동치료 또는 이들의 조합인데, 절반 이상의 많은 환자가 약리학적 또는 CBT 치료에 반응하지 않기 때문에 치료하기가 매우 어려운 실정이다. 브레인스웨이의 제품은 2020년 금연 치료용으로도 FDA 승인을 얻었다. 브레인스웨이의 매출은 2017년 1,114만$, 2018년 1,640만$, 2019년 2,310만$이었다. 2020년 10월 현재 시가총액은 2억 1,600만$이다.


◾ 뉴로네틱스

뉴로네틱스(Neuronetics)는 미국 에모리의대 Charles Epstein교수의 연구를 기반으로 2003년 아틀란타의 의료기술 인큐베이터인 TIF (The Innovation Factory)가 설립하였다. 1억 7,630만 달러의 투자를 유치하고 2018년 7월 나스닥에 상장되었다. 뉴로네특스의 기술은 반복적 경두개자기자극요법 (repetitive TMS, rTMS)이다. 이 요법은 Figure-8 코일을 사용하여 배외측 전전두엽 (dorso lateral prefrontal cortex, DLPC)에 1.5cm 급속 자기 펄스를 전달한다. 자기 펄스는 5Hz 이상인 고주파수가 사용되면 왼쪽 DLPC에, 또는 1Hz가 될 낮은 주파수가 사용되면 오른쪽 DLPC에 초점을 맞춘다. 임상시험에서, 고주파 자기펄스는 피질 흥분성 및 신진 대사를 증가시키는 반면 저주파는 반대 효과를 생성한다는 것이 밝혀졌으며 rTMS가 교감신경 대 부교감신경 비율을 크게 감소시켜 신경계 균형을 개선시켜 항우울제에 비해 우월한 효과를 보였다. 뉴로네틱스의 TMS는 1회 30분, 일주일에 5일, 최대 4-6주 동안 지속 치료한다. 가장 흔한 부작용은 세션 동안 치료 부위 또는 그 근처에서 경미하거나 중간 정도의 통증 또는 불편함이며, 이것은 일시적이며 일반적으로 치료 첫 주에만 발생한다. 뉴로네틱스의 TMS 기기는 2008년 주요 우울증 (Major Depressive Disorder, MDD) 치료용으로 FDA 승인을 받았고, 2020년 양극성 우울증 (Bipolar Depression) 치료용으로 FDA 승인을 받았다. 전기 자극과 달리 자기장은 임피던스 없이 조직을 통과할 수 있으나 그 영향은 거리에 반비례하므로 자장의 직접 효과는 두피 아래 약 2cm 정도까지의 피질에만 영향을 줄 수 있다. 그러나 서로 밀접하게 연관된 신경 회로로 구성된 두뇌에서는 국소 자극도 멀리 떨어진 두뇌 조직에 신경전파를 통하여 영향을 미칠 수 있다. 동물모델에서 고주파수 rTMS는 신경 발생을 향상시키고 BDNF/TrkB 신호 전달 경로를 활성화시킴으로써 뇌졸중을 치료하는 것을 보였다. 뉴로네틱스의 매출은 2016년 3,422만$, 2017년 4,043만$, 2018년 5,278만$이었다. 2020년 10월 현재 주가총액은 9,921만$이다.


◾ 넥스팀

넥스팀(Nexstim)은 핀란드 헬싱키 대학병원 BioMag연구소에서 1994년부터 1999년까지 진행된 연구 프로젝트를 기반으로 헬싱키공대 (현 Aalto대의 일부)에서 분사기업으로 2000년에 설립되었고, 2014년 핀란드와 스웨덴의 나스닥에 상장되었다. 2020년 10월 현재 시가총액은 150만유로이다. 넥스팀의 시스템은 우울증 치료와 관련된 뇌의 특정 영역을 정확하고 반복적으로 자극할 수 있는 nTMS(navigated Transcranial Magnetic Stimulation) 방법을 사용한다. 이 시스템은 유럽 CE Mark를 2016년, 미국 FDA 승인을 2017년 획득하였다. 효과적인 치료법이 되기 위해서는 TMS가 감정과 기분과 밀접하게 관련된 배외측 전전두피질(dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC) 부분을 자극하여야 한다. 넥스팀의 시스템은 MRI 헤드 스캔을 사용하여 환자의 두뇌를 3D 렌더링하여 개인의 뇌해부학내에서 왼쪽 DLPFC 타겟의 정확한 위치를 결정한다. 자극의 효과는 환자의 두뇌와 피질의 흥분상태에 따라 결정되는 데, 이 상태는 각 환자마다 고유하지만 TMS로 측정이 가능하다. 최적의 자극 위치 및 자극량을 계산하여 치료한 후, 다음 치료를 위하여 주요 데이타를 보관한다.


◾ 이뉴라

휴대용 TMS 기기 개발을 목적으로 2000년 설립된 이뉴라 (eNeura)는 “편두통의 치료를 위한 신체근접 센서가 있는 경두개자기 자극장치 (Transcranial magnetic stimulation device with body proximity sensors for the treatment of migraine headaches, US9968798B2)”기술을 2018년 미국 특허청에 등록하고 이의 상용화를 위한 투자금으로 1700만 달러를 유치하였다. 현재까지 총 투자유치액은 7천만 달러이다.


◾ 뉴로케어그룹

네델란드 뉴로케어(NeuroCare) 그룹 Martijn Arns 박사팀은 우울증의 전두엽-미주신경 네트워크 (frontal-vagal network) 이론을 기반으로 NCG-TMS (Neuro-Cardiac-Guided TMS)을 개발하였다. 우울증 환자는 자율 조절 (autonomic regulation)이 자장을 받으며, 건강한 대조군과 비교하여 전체적으로 더 높은 심박 (heart rate, HR) 및 더 낮은 심박변이도 (heart rate variability HRV)가 나타나는 데, 낮은 HRV는 정서적 자극의 부적응 및 전두엽의 저활동성과 관련되다. 복내측 전전두피질(ventromedial PFC, vmPFC)은 뒤쪽 대상피질 (rostral anterior cingulate cortex, rACC) 및 슬하 대상피질 (subgenual anterior cingulate cortex, sgACC)를 모두 포함하며, sgACC는 우울증 환자에서 과잉 활성화가 되는 데, DBS로 치료한다. 배외측 전전두피질(dorsolateral PFC, dlPFC)는 rTMS의 치료 영역이다. rTMS가 피질 표면으로 제한되기 때문에, dlPFC-rTMS는 sgACC와 같은 더 깊은 부위의 시냅스(trans-synaptic) 활성화를 통해 항우울제 효과를 발휘할 수 있다고 가정된다. sgACC와 dlPFC간에 복잡한 상호 작용이 있으며 이 상호 작용은 rTMS에 대한 항우울제 반응을 중재한다. sgACC는 더 깊은 뇌 구조로 신호를 더 전달할 수 있으며 미주신경을 통해 HR에 영향을 줄 수 있다. 심장-뇌 축과 우울증 네트워크 (DLPFC, sgACC, VN)의 허브가 겹치므로 이 자극으로 인해 HR 감속이 발생한다. 이러한 연구는 전전두엽 TMS가 HR을 낮출 수 있으며, HRV에 영향을 미치고 우울증에서 부교감 신경 기능 (parasympathetic functioning)을 정상화할 수 있음을 시사한다.


◾ 리메드

2003년에 설립된 리메드의 TMS 기기인 ALTMS는 2014년 식품의약품안전처 품목 허가를 받았다. 리메드의 ALTMS를 사용한 임상시험에서 좌측 DLPFC (dorsolateral prefrontal cortex)에 대한 HF-rTMS 세션은 비만 환자에서 체중 감소, 음식 섭취 감소, 인슐린 저항성 향상 등의 효과를 보였다.