건성 황반병성 치료제 연구

건성 황반변성(Dry Age-related Macular Degeneration, dAMD)는 AMD 약 90%를 차지하며 아직 규제기관의 승인을 받은 치료제가 없는 상황이다. 항보체요법, 광생체조절, 줄기세포, 인터그린 및 미토콘드리아 조절로 dAMD 치료제를 개발하려는 연구가 진행되고 있다.

헤메라 바이오사이언스(Hemera Biosciences)는 Tufts대 Rajendra Kumar Singh 교수가 AMD 치료를 위한 항-보체 유전자 기반 요법을 개발하려고 2010년 설립하였다. HMR59(AAVCAGsCD59)는 AAV2 벡터를 사용하며 보체 경로에 영향을 미치도록 설계되었다[1]. 보체의 과잉 활동은 AMD의 원인으로 생각된다. AMD 환자는 보체로 인한 손상으로부터 세포를 보호하기 위해 망막에 존재하는 CD59가 적다. CD59는 세포의 원형질막에서 발견되는 보호 단백질이다. CD59는 신체의 비특이적 면역 반응의 일부로 작용하는 보체라고 하는 신체의 자연적인 염증성 캐스케이드로부터 세포를 보호한다. 단일 유리체내 주사로 눈에 주입된 HMR59는 망막세포가 sCD59라고 하는 가용성 형태의 CD59를 만드는 능력을 증가시킨다. 가용성 CD59는 망막내에서 순환하여 보체가 망막을 더 손상시키는 것을 차단한다. 2020년 얀센이 HMR59에 대한 권리를 획득하였다. 2019년 dAMD를 위한 임상1상(NCT03144999)을 시행하고, 2022년 1월 완료예정으로 wAMD를 위한 임상1상(NCT03585556)을 진행중이다.

자이로스코프 테라퓨틱스(Gyroscope Therapeutics)은 영국 케임즈리지대 Peter Lachmann 교수의 연구를 기반으로 2017년 설립되어 5,770만$의 투자를 유치하였다. 그는 보체인자 I(Complement Factor I, CFI)를 발견하였고, 면역 체계의 일부인 보체체계가 과도하게 활동하면 염증을 유발하고, 안구 조직을 손상시키는 것을 밝혔다[2]. 자이로스코프 테라퓨틱스는 이를 기반으로 건식 AMD 치료를 위한 AAV 기반 치료제인 GT005를 개발하고, 보체인자 I(Complement Factor I, CFI) 유전자 돌연변이 환자를 대상으로 1/2상 임상시험(NCT03846193)을 2025년 완료예정으로 진행중이다. CFI 단백질은 보체 시스템의 활동을 조절한다. GT005는 CFI 단백질의 생산을 증가시켜 면역계의 일부인 과민성 보체 시스템의 균형을 회복하도록 설계되었습니다. GT005는 망막 아래에 전달되는 연구용 일회성 AAV 유전자 요법으로 건식 AMD에 이차적인 지리위축(geographic atrophy, GA)의 진행을 늦추고자 한다.

제미니 테라퓨틱스(Gemini Therapeutics)는 영국 에딘버러대 Paul Barlow 교수와 Andrew Herbert 교수 그리고 MIT Johanna M. Seddon 교수의 연구를 기반으로 2015년에 설립되었다. dAMD 및 희귀 유전질환 치료제 개발을 목적으로 4450만$의 투자를 유치하였다. Paul Barlow 교수와 Andrew Herbert 교수는 인간 보체 시스템의 단백질 분야의 전문가이고, Johanna M. Seddon 교수는 AMD 분야의 전문가로 임상 과학자이자 안과 의사이다. 보체인자 H(Complement Factor H, CFH)의 생물학적 활성을 기반으로 dAMD 치료를 위한 GEM103을 개발중이다. 건식 AMD에 이차적인 지리위축(geographic atrophy, GA)을 가진 환자를 대상으로 GEM103의 유리체내(intravitreal, IVT) 투여에 대한 최대허용용량(maximum tolerated dose, MTD)을 확인하기 위한 1상 임상(NCT04246866)을 2020년에 시행하였다.

루미테라(LumiThera)는 저수준 레이저로 혈류증가와 세포기능 자극을 통해 유익한 효과를 보이는 광생체조절(Photobiomodulation, PBM) 기기인 발레다(Valeda)의 wAMD 환자에서 안전성과 효능을 평가하기 위한 임상시험(NCT04065490)을 2022년 6월 완료예정으로 진행중이다. 루미테라는 2013년에 설립되어, 2,980만$의 투자를 유치하였다. 파일럿 연구에서는 PBM이 dAMD에서 시력을 향상시키는 결과를 보였다[3].

중국과학원은 dAMD를 치료하기 위해 인간 배아줄기세포 유래의 망막 색소 상피를 환자의 망막 하강에 이식하는 1/2상 임상시험(NCT03046407)을 2020년에 실시하였다.

RPT(Regenerative Patch Technologies)는 USC Mark Humayun 교수와 David R. Hinton 교수 UC Santa Barbara의 Dennis O. Clegg 교수가 설립하였다. RPT는 CPCB-RPE1(California Project to Cure Blindness-Retinal Pigment Epithelium 1)의 1/2상 임상시험(NCT02590692)을 2023년 6월 완료예정으로 진행중이다.

알레그로(Allegro Ophthalmics)는 인테그린 억제기반 망막질환 치료제 개발을 목적으로 2011년 설립되어 4270만$의 투자를 유치하였다. 인테그린은 구조적 역할(세포 부착)과 기능적 역할(세포 신호 전달)을 가진 세포막에 부착된 세포 표면 수용체 펩티드로, dAMD의 병인에 관여한다. 알레그레가 개발한 리수테라닙(Risuteganib)은 알레그린의 기능을 조절한다. dAMD 환자를 대상으로 한 2a 상 임상시험(NCT03626636)을 성공적으로 완료하고, 그 결과를 2020년에 발표하였다[4]. 3상 임상을 시작할 준비를 하고 있다고 밝혔다.

스텔스 바이오테라퓨틱스(Stealth BioTherapeutics)는 미토콘드리아 장애 치료법을 개발하려는 목적으로 Cornell대 Hazel Szeto 교수가 2007년 설립하였다. 치료후보물질인 엘라미프리타이드(elamipretide)는 세포막에 쉽게 침투하여 카디오 리핀에 가역적으로 결합하는 내부 미토콘드리아 막을 표적으로 하는 펩티드 화합물이다. 전임상 또는 임상 시험에서, 엘라미프리타이드은 미토콘드리아 호흡 증가 전자 전달계 기능 및 ATP 생산을 향상시키고 병원성 ROS 수준의 형성을 감소시킨다는 것을 발견하고, AMD, 바스 증후군(Barth syndrome), 레버 시신경위축증(Leber's hereditary optic neuropathy) 등의 치료제로 개발중이다. 엘라미프리타이드는 2018년 dAMD 2상임상(NCT03891875) 2022년 5월 완료예정으로 진행중이다. 스텔스 바이오테라퓨틱스는 2019년 나스닥에 상장되었고, 2021년 1월 현재 시가총액은 8천만$이다.

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[1] Bordet, Thierry, and Francine Behar-Cohen. "Ocular gene therapies in clinical practice: viral vectors and nonviral alternatives." Drug discovery today 24.8 (2019): 1685-1693.

[2] Lachmann, Peter J. "The amplification loop of the complement pathways." Advances in immunology. Vol. 104. Academic Press, 2009. 115-149.

[3] Merry, Graham F., et al. "Photobiomodulation reduces drusen volume and improves visual acuity and contrast sensitivity in dry age‐related macular degeneration." Acta ophthalmologica 95.4 (2017): e270-e277.

[4] Maturi, Raj, et al. "Safety and Efficacy of Risuteganib in Intermediate Non-exudative Age-Related Macular Degeneration." Investigative Ophthalmology & Visual Science 61.7 (2020): 1944-1944.