간세포성장인자(HGF) 기반 치료제 연구

간세포성장인자(hepatocyte growth factor, HGF)는 1984년 쥐의 간세포에 대한 유사분열단백질(mitogenic protein)로 발견되었다[1][2]. 1989년 HGF가 독특한 구조적 특성을 가진 새로운 성장 인자로 확인되었다[3]. HGF에 대한 수용체는 1991년 c-met 원종양 유전자(proto‐oncogene)의 산물로 확인되었다. 성장인자와 수용체가 다중성인 경우가 많으나, HGF의 유일한 수용체는 Met이고, Met의 유일한 리간드는 HGF이다. 이러한 점에서 HGF와 Met는 신약개발 표적으로서 가치가 크다[4].

HGF가 간성장 및 재생조절에 특별한 역할을 한다는 예측을 넘어서 다양한 세포유형에서 HGF-Met 경로의 역할이 연구되었다. HGF는 Met의 티로신 인산화를 통해 다양한 기관의 상피세포증식, 운동성, 형태형성 및 혈관형성을 자극한다. HGF의 장기 특이적 과발현을 가진 마우스를 조사한 결과, HGF를 사용하여 다양한 유형의 질병을 치료할 수 있는 치료 가능성이 밝혀졌다.

헬릭스미스(Helixmith)의 VM202(Engensis)는 간세포성장인자(hepatocyte growth factor, HGF)를 플라스미드라고 불리는 작은 원형의 폐쇄 DNA 분자를 사용하여 환자의 세포에 직접 전달하는 유전자 요법으로 DPN, CMT, ALS, 척수손상 등의 치료제로 개발중이다.

일본 안제스의 AMG0001은 중증 하지허혈 적응증(critical limb ischemia, CLI) 치료용으로 2019년 일본 후생노동성의 조건부 승인을 받아 출시되었다. 이스라엘과 터키에서는 승인 신청 준비중이다. 미국에서는 2상 임상이 진행중이다. AMG0001은 HGF 유전자를 암호화하는 DNA 플라스미드로 하지에 근육 내로 투여하고 새로운 혈관의 성장을 자극하여 혈류를 개선한다. 이 약품의 판매는 미츠비시 다나베가 담당한다.

알츠하이머병 치료제로 개발중인 아티라 파마(Athira Pharma)의 NDX-1017(ATH-1017)은 간세포 성장인자 수용체(hepatocyte growth factor receptor, HGFR) 시스템을 통해 신호를 활성화하는 뇌 침투성 소분자이며, 피하주사로 개발되고 있다. HGFR는 배아발달, 조직형성 및 상처치유에 필수적인 티로신 키나제 수용체이다. HGFR은 중간엽 상피 변성(mesenchymal-epithelial transition, MET) 유전자에 의하여 암호화되며, 티로신 단백질 키나아제 Met, c-Met라고도 불린다. MET 수용체의 해마 발현은 AD에서 감소한다. 반대로, 유전자 전달에 의한 HGF의 발현은 쥐에서 유도된 Aβ 유발 인지결손을 개선하고, PD 쥐 모델에서 운동 증상과 뉴런 손실을 예방했다. 2022년 완료예정으로 2상 임상(NCT04491006)이 진행중이다. 아티라 파마(Athira Pharma)는 와싱턴주립대에서 Joe Harding교수와 Leen Kawas박사의 연구를 상업화하기 위하여 2013년에 설립되어 현재까지 1억 1500만 달러의 투자를 유치하였다. 설립당시의 회사명은 M3 바이오테크놀로지(M3 Biotechnology)였으며, 2019년 현재의 회사명으로 변경하였다. 2020년 나스닥에 상장되었고, 2021년 3월 현재 시가총액은 7억 달러이다.

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[1] Nakamura, Toshikazu, Katsuhiko Nawa, and Akira Ichihara. "Partial purification and characterization of hepatocyte growth factor from serum of hepatectomized rats." Biochemical and biophysical research communications 122.3 (1984): 1450-1459.

[2] Russell, William E., Joan A. McGowan, and Nancy LR Bucher. "Partial characterization of a hepatocyte growth factor from rat platelets." Journal of cellular physiology 119.2 (1984): 183-192.

[3] Nakamura, Toshikazu, et al. "Molecular cloning and expression of human hepatocyte growth factor." Nature 342.6248 (1989): 440-443.

[4] Nakamura, Takahiro, et al. "Hepatocyte growth factor twenty years on: Much more than a growth factor." Journal of gastroenterology and hepatology 26 (2011): 188-202.

[5] Kato, Takashi. "Biological roles of hepatocyte growth factor‑Met signaling from genetically modified animals." Biomedical reports 7.6 (2017): 495-503.

[6] Morishita, Ryuichi, et al. "Combined analysis of clinical data on HGF gene therapy to treat critical limb ischemia in Japan." Current gene therapy 20.1 (2020): 25-35.

[7] Hamasaki, Hideomi, et al. "Down‐regulation of MET in hippocampal neurons of A lzheimer's disease brains." Neuropathology 34.3 (2014): 284-290.

[8] Takeuchi, D., et al. "Alleviation of Aβ-induced cognitive impairment by ultrasound-mediated gene transfer of HGF in a mouse model." Gene therapy 15.8 (2008): 561-571.